Geh nicht dahin, wo der Weg dich hinführt. Geh dahin, wo es keinen Weg gibt, und hinterlasse eine Spur.
Aktueller Forschungsstand
Der Forschungsstand und die Fortschritte spielen eine entscheidende Rolle bei der Verbesserung der Lebensqualität von Patienten mit Refsum. Dazu gibt es zwei informative Videos: Wissenschaft hinter der Refsum-Erkrankung und Gentherapie zu Refsum. Diese Videos bieten tiefgehende Einblicke in die aktuellen Entwicklungen und Forschungsergebnisse auf diesem Gebiet.
Welche Forschungsarbeiten werden durchgeführt, um die Lebensqualität von Patienten mit Refsum zu verbessern?
Frühere Forschungen in diesem Bereich klärten über die klinischen Merkmale von Refsum auf, halfen bei der Entwicklung einer diätetischen Intervention und identifizierten Reaktionen auf das Fasten. Vor der Einführung der Diät und Plasmapherese/ Doppelfiltrations-Plasmapherese hatten Patienten mit der Krankheit eine verkürzte Lebenserwartung. Die Grundlagenforschung hat die Wege aufgeklärt, die am Abbau von Phytansäure beteiligt sind, sowie die genetischen Defekte, die diese Erkrankung verursachen. All dies trug zum Verständnis der Refsum-Krankheit bei, wodurch die derzeit verfügbaren Behandlungen etabliert wurden.
Die Forschung hat sich in den letzten Jahren aufgrund von Finanzierungsherausforderungen verlangsamt. 2019 wurde die Global DARE Foundation gegründet, um die Forschung voranzutreiben und bessere Therapien zu finden, um die Lebensqualität von Refsumbetroffenen zu verbessern.
Die Global DARE Foundation startete ein Forschungsprojekt, um mehr Lebensmittel auf ihren Phytansäuregehalt zu testen und die vorherigen Messungen zu aktualisieren, da sich die Ernährungsgewohnheiten, landwirtschaftliche Praktiken und Lebensmittelherstellungsprozesse in den letzten 30 Jahren dramatisch verändert haben. Bevor die Global DARE Foundation das Projekt der Lebensmitteltestungen gestartet hat, wurden 150 Lebensmittel getestet, was die Lebensmittel, die Refsumbetroffene essen können, einschränkt. Die Global DARE hat inzwischen weitere 100 Lebensmittel getestet, die zu einer Erweiterung und Änderungen des Refsum Diätplan führten. Darüber hinaus hat die Stiftung die ersten Mausmodellstudien gestartet, um Daten für mögliche Gentherapien zu sammeln.
Wie kann man an der Forschung teilnehmen?
Wenn bei Ihnen oder einem Familienmitglied irgendwo auf der Welt Refsum diagnostiziert wurde, tragen Sie sich bitte in das Refsum-Patient Register der Global DARE Foundation ein, um einen wichtigen Beitrag zur Forschung über Refsum zu leisten. In diesem Register werden Informationen von Menschen mit Refsum gesammelt, um das Verständnis der Erkrankung zu erweitern, die Versorgung zu verbessern, Patientenprogramme und -unterstützung voranzutreiben, bei der Förderung neuer Therapien zu helfen und Patienten für klinische Studien zu gewinnen.
Refsum wird in mehr als 90 % der Fälle durch Mutationen im PHYH-Gen (10p13) und in weniger als 10 % durch Mutationen im PEX7-Gen (6q21-q22.2) verursacht. Diese Gene sind am Lipidstoffwechsel und am Proteintransport beteiligt. Der pathogene Mechanismus hängt mit der Anhäufung von Phytansäure zusammen, die überwiegend (>90%) durch Alpha-Oxidation in Peroxisomen abgebaut wird.
Medizinischer und wissenschaftlicher Beirat der Global DARE Foundation
Joseph G. Hacia, PhD - MSAB-Vorsitzender
Joseph G. Hacia ist Assistenz Professor für Biochemie und Molekulare Medizin und stellvertretender Lehrstuhlinhaber für medizinische Ausbildung an der Keck School of Medicine der University of Southern California (USC).
Er erwarb seinen Ph.D. in Biologie am California Institute of Technology in Pasadena, Kalifornien, und schloss seine Postdocarbeit in medizinischer Genetik an den National Institutes of Health in Bethesda, MD ab.
Dr. Hacia engagiert sich langfristig dafür, therapeutische Interventionen für peroxisomale Störungen zu identifizieren, indem er an multiinstitutionellen Forschungskooperationen teilnimmt und gleichzeitig ein unabhängiges Labor am USC unterhält. Er ist in Beiräten der United Leukodystrophy Foundation, von RhizoKids International, der Global Foundation for Peroxisomal Disorders und der Global DARE Foundation aktiv.
Mousumi Bose, PhD, MSAB Co-Vorsitzende
Dr. Mousumi Bose ist die Mutter von Ilan Betzer (2010-2011), der mit einer schweren Form der Zellweger-Spektrum -Störung (ZSD), einer Peroxisom-Biogenese-Störung, geboren wurde. Aufgrund ihrer Erfahrung mit ihrem Sohn, trat Dr. Bose dem Verwaltungsrat der Global Foundation for Peroxisomal Disorders (GFPD) bei und trat später als Vorsitzende des GFPD Scientific Advisory Board bei. Ihre Arbeit mit der GFPD hat zum ersten GFPD-Forschungs-stipendienzyklus sowie zu den ersten Behandlungsrichtlinien für PBD-ZSD geführt, die sich als unschätzbare Ressource für von ZSD betroffene Familien erwiesen haben. Dr. Bose ist derzeit Assistenzprofessorin an der Montclair State University in New Jersey im Department of Nutrition and Food Studies. Ihr langfristiges Ziel ist es, ihre Ausbildung in Ernährungswissenschaften mit ihrem Wissen und ihrer Erfahrung mit peroxisomalen Erkrankungen zu kombinieren, um die Lebensqualität von Familien, die von seltenen Stoffwechselstörungen betroffen sind, zu verbessern.
Paul Watkins, MD, PhD, MSAB Co-Vorsitzender
Dr. Watkins ist emeritierter Professor für Neurologie an der Johns Hopkins University School of Medicine und war 35 Jahre lang Direktor des Lipid Enzymology Laboratory am Kennedy Krieger Institute in Baltimore, MD. Seine Forschung konzentrierte sich auf humangenetische Krankheiten mit Defekten im Lipidstoffwechsel, insbesondere auf die peroxisomalen Erkrankungen, zu denen Refsum gehört. Sein Labor untersuchte den normalen Weg der Phytansäure-Alpha-Oxidation und charakterisierte die frühen enzymatischen Schritte, die für den Abbau dieser toxischen Fettsäure erforderlich sind. Das Labor war maßgeblich an der Identifizierung von Phytanoyl-CoA-Alpha-Hydroxylase oder PHYH als dem Gen beteiligt, das für Refsum verantwortlich ist. Er hat mit Prof. Wanders und Dr. Hacia zu mehreren Aspekten des Phytansäurestoffwechsels und der Refsum zusammengearbeitet. Obwohl formell im Ruhestand, arbeitet er aktiv mit den Ärzten Braverman und Hacia zusammen, um therapeutische Ansätze bei Refsum und Peroxisom-Biogenese-Störungen zu untersuchen.
Florian Eichler, MD
Dr. Eichler ist Professor für Neurologie am Massachusetts General Hospital (MGH) und an der Harvard Medical School. Seine Karriere widmete sich der Förderung der Pflege und Behandlung verheerender neurogenetischer Erkrankungen. Dr. Eichler betreibt ein Labor an der MGH, das die Beziehung von mutierten Genen zu spezifischen biochemischen Defekten und ihren Beitrag zur Neurodegeneration untersucht. Im Jahr 2009 identifizierte das Labor zwei neurotoxische Desoxysphingoidbasen, die sich bei mutierten transgenen Mäusen und Menschen mit HSAN1 ansammeln. Für diese Arbeit erhielt Dr. Eichler den Wolfe Neuropathy Research Prize der American Neurological Association. Dies hat weiter zu einer ersten klinischen Studie der Substratergänzungstherapie für Patienten mit HSAN1 geführt. Im Jahr 2015 wurde er Direktor des Zentrums für seltene neurologische Erkrankungen an der MGH. Das Zentrum zielt darauf ab, seltene Erkrankungen des Nervensystems zu beseitigen, indem es die Kraft biologischer Erkenntnisse für die Gestaltung und Durchführung klinischer Studien nutzt. Dr. Eichler ist der Hauptforscher mehrerer von NIH-finanzierter Studien zu neurogenetischen Störungen sowie einer Gentherapie-Studie zur Adrenoleukodystrophie, die kürzlich im New England Journal of Medicine über erste erfolgreiche Ergebnisse berichtete. Dr. Eichler ist auch Vorsitzender des Think Tank für seltene Krankheiten bei MGH und Gründer und Präsident des internationalen Konsortiums ALD Connect, einem patientenbetriebenen Forschungsnetzwerk, das sich der Heilung der Adrenoleukodystrophie widmet.
Radha Ramachandran, MD, PhD
Nach dem erfolgreichen Abschluss der medizinischen Grundausbildung und der Teilnahme an den britischen Prüfungen des Royal College of Physicians absolvierte Radha Ramachandran ihre Fachausbildung in chemischer Pathologie und Stoffwechsel Medizin am Imperial College Healthcare NHS Trust in London
Sie absolvierte ihre Fachausbildung für vererbte Stoffwechselkrankheiten bei Erwachsenen am National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Queen Square und am Evelina Center of Inherited Metabolic Diseases.
Während ihrer Ausbildung wurde ihr das renommierte NIHR-Doktorandenstipendium verliehen. Ihre Doktorarbeit konzentrierte sich auf die Bewertung aktueller und neuartiger Biomarker für neuroendokrine Erkrankungen. Sie wurde im Februar 2013 zur Fachärztin für Stoffwechselmedizin und für erbliche Stoffwechsel-krankheiten bei Erwachsenen am national beauftragten Zentrum für erbliche Stoffwechselkrankheiten im Guys and St Thomas‘ NHS Foundation Trust (GSTT) berufen und im März 2017 zur klinischen Leiterin ernannt. Seit 2014 ist sie in der Betreuung von Patienten in der weltbekannten Refsum’s Disease Clinic im Chelsea Westminster Hospital in London tätig. Es hat die größte Kohorte von Patienten mit der erwachsenen Refsum Form in Großbritannien. Im März 2019 wurde die Klinik für Refsum für Erwachsene verlegt, um mit dem IMD-Dienst für Erwachsene unter der Leitung von Dr. Ramachandran bei GSTT zu fusionieren.
Anthony S. Wierzbicki, PhD
Professor Anthony Wierzbicki ist Berater für Stoffwechselmedizin/chemische Pathologie im Guy’s & St. Thomas‘ Hospital und Ehrenprofessor für kardiometabolische Erkrankungen am King’s College, London. Er arbeitet seit 1994 in der Refsum-Krankheitsklinik im Westminster späteren Chelsea & Westminster Hospital und jetzt im Guy’s & St. Thomas‘ Hospital. Er hat 20 Artikel über Refsum veröffentlicht und war Mitglied des EU-FP7-RDDPT-Konsortiums, das einen Großteil der klinischen, biochemischen und genetischen Merkmale von Refsum klärte. Er hat 300 Publikationen, 19 Buchkapitel und 1 Buch geschrieben. Er half beim Schreiben der internationalen Richtlinien zur familiären Hypercholesterinämie (2014) und der wissenschaftlichen Konsenserklärung der American Heart Association zur familiären Hypercholesterinämie (2015).
Sarah Firman, Klinische Ernährungsberaterin
Sarah Firman schloss ihr Studium mit einem Master of Diätetik an der University of Otago, Neuseeland, ab und begann ihre Karriere als Nieren-Ernährungsberaterin. Seit 2017 arbeitet Sarah als klinische Ernährungsberaterin im Team für erbliche Stoffwechselkrankheiten für Erwachsene im St. Thomas‘ Hospital, London, und unterstützt Patienten bei der Ernährungsbehandlung einer Vielzahl von vererbten Stoffwechselerkrankungen. Im März 2019 integrierte sich die Adult Refsum Disease Specialist Clinic im Chelsea & Westminster Hospital in den Adult Inherited Metabolic Diseases Service im St Thomas‘ Hospital, wo Sarah jetzt an der Ernährungsunterstützung für die größte Kohorte von Patienten mit Adult Refsum Disease im Vereinigten Königreich beteiligt ist. Sarah wurde 2019 mit einem HEE/NIHR Pre-Doctoral Clinical Academic Fellowship ausgezeichnet und übernimmt diese derzeit neben ihrer weiteren klinischen Tätigkeit in Teilzeit.
Ronald JA Wanders, PhD
Prof. Dr. Ronald JA Wanders ist emeritierter Professor für klinische Enzymologie der Stoffwechselerkrankungen an der Universität Amsterdam und war bis zum 01.02.2018 Leiter des Labors für genetische Stoffwechselerkrankungen im Akademischen Medizinischen Zentrum (Amsterdam UMC).
Von Anfang an konzentrierte sich sein Hauptforschungsinteresse auf die Stoffwechselfunktionen von Peroxisomen in Gesundheit und Krankheit, mit besonderem Interesse am Zellweger-Syndrom und der Refsum-Krankheit. Später folgten weitere aktive Forschungsbereiche, darunter mitochondriale Fettsäureoxidationsstörungen und Aminosäureabbaustörungen. Er hat mehr als 1.000 Peer-Review-Artikel veröffentlicht, sein H-Faktor liegt bei >75 und 35 Studenten haben unter seiner Aufsicht promoviert. Er erhielt zahlreiche Auszeichnungen, hielt weltweit über 250 Vorträge und war Mitglied zahlreicher nationaler und internationaler wissenschaftlicher Fachgremien und Patientenorganisationen. Nach seiner formellen Pensionierung arbeitet er weiterhin auf Projektbasis im Labor Genetische Stoffwechselkrankheiten.
Sacha Ferdinandusse, PhD
Sacha Ferdinandusse studierte medizinische Biologie an der Universität Amsterdam und promovierte im Labor für genetische Stoffwechselerkrankungen im Akademischen Medizinischen Zentrum (Amsterdam UMC) unter der Aufsicht von Prof. Ronald Wanders (Mit dem Titel „Neue Erkenntnisse in die peroxysomale Beta-Oxidation“). Sie setzte als Postdoktorandin die Forschung im selben Labor fort, zuerst mit einem Zuschuss des Dutch Research Council (NWO) über die Rolle von Peroxisomen bei der Gallensäurebiosynthese und dann mit einem Zuschuss der European Leukodystrophy Association (ELA) zum Thema „Rolle der Phytansäure in der Pathogenese des Nervensystems unter Verwendung von Mausmodellen für Refsum „. Sie ist registrierte klinische Laborgenetikerin (Biochemische Genetik), Mitarbeiterin des im Labor für genetische Stoffwechselerkrankungen, Amsterdam UMC und hat die tägliche Aufsicht über die Enzymdiagnostikgruppe.
Bart Leroy, MD, PhD
Bart Leroy ist Leiter der Abteilung für Augenheilkunde und Mitarbeiter des Zentrums für Medizinische Genetik am Universitätskrankenhaus Gent und der Universität Gent, wo er seit dem 01.09.2001 arbeitet. Er ist ordentlicher Professor für Augenheilkunde und Augengenetik an der Universität Gent. Seit August 2013 hat Bart auch eine Teilzeitstelle (20%) als Facharzt in der Abteilung für Augenheilkunde und im Zentrum für zelluläre und molekulare Therapeutika am Children’s Hospital of Philadelphia, Pennsylvania, USA. Bart ist ein Augenarzt und klinischer Genetiker, der sich auf vererbte Augenerkrankungen und systemische Erkrankungen des Auges spezialisiert hat. In Zusammenarbeit mit Prof. J. Bennett, A.M. Maguire und T. Aleman an der University of Pennsylvania und dem Children’s Hospital of Philadelphia (USA) und dem Team in Gent ist Bart an Phänotypisierungs- und Genotypisierungsstudien und Gentherapieprojekten für erbliche Netzhautblindheit beteiligt. Angesichts dieser letztgenannten Arbeit erhielt er von 2010 bis 2015 & 2015-2020 einen Zuschuss für leitende klinische Ermittler der Research Foundation – Flandern (Belgien). Er ist (Mit-) Empfänger von 27 wissenschaftlichen Zuschüssen und Preisen. Er ist Mitglied und Vorstandsmitglied mehrerer Berufsorganisationen, darunter die International Society for Genetic Eye Disease & Retinoblastoma, die Société de la Génétique Ophtalmologique Francophone und die Belgian Ophthalmological Society.
Rachel M. Huckfeldt, MD, PhD
Dr. Huckfeldt ist Assistenzprofessorin für Augenheilkunde an der Harvard Medical School und klinische Wissenschaftlerin an der Massachusetts Eye and Ear Klinik. Sie absolvierte ihre MD- und PhD-Ausbildung an der Washington University in St. Louis mit ihrer Doktorarbeit, die sich auf die Netzhautentwicklung konzentrierte. Nach Abschluss einer Abschluss einer Augenärztlichen Assistenz bei Massachusetts Eye and Ear führte Dr. Huckfeldt Postdoktorandenforschung mit dem Schwerpunkt auf neuartigen Therapeutika an der University of Pennsylvania durch, gefolgt von klinischen Stipendien in der medizinischen Netzhaut (University of Iowa) und vererbten Netzhauterkrankungen (Massachusetts Eye and Ear). Ihre klinische Praxis konzentriert sich auf die Betreuung von Personen mit erblichen Netzhauterkrankungen. Sie ist bestrebt, neue Therapien in die Klinik zu bringen und leitet die Beteiligung von Massachusetts Eye and Ear an mehreren klinischen Studien zu genetischen Therapien. Als Co-Vorsitzende des Foundation Fighting Blindness Consortium übernimmt sie auch die Führung des Konsortiums und seiner multizentrischen klinischen Studien, die sich auf Personen mit vererbten Netzhauterkrankungen konzentrieren. Außerdem engagiert sich Dr. Huckfeldt für die klinische Ausbildung und ist Direktor des Inherited Retinal Degenerations Fellowship bei Massachusetts Eye and Ear.
Ann B. Moser, BA
Ann Moser ist emeritierte außerordentliche Professorin für Neurologie an deran der Johns Hopkins University, Baltimore.
Seit 1961 untersuchte Ann gemeinsam mit ihrem mittlerweile verstorbenen Ehemann, Dr. Hugo W. Moser, den Lipidstoffwechsel bei angeborenen Stoffwechselerkrankungen. Sie entwickelten die ursprünglichen Methoden zur Quantifizierung sehr langer Fettsäuren (VLCFA) im Plasma und in Zellen mittels Gaschromatographie, die zur Diagnose der X-chromosomalen Adrenoleukodystrophie (ALD) und verwandter peroxisomaler Störungen verwendet werden.
Gemeinsam mit ihren Mitarbeitern entwickelte, testete und validierte sie auch die Methodik für das Neugeborenen-Screening von ALD durch LC-MS/MS mit Stempeln aus Guthrie-Blutfleckkarten. Der ALD-Neugeborenen-Screening-Assay, der den C26:0-Gehalt von Lysophosphatidylcholin (C26-LPC) misst, wurde 2015 vom Ministerium für Gesundheit und Soziale Dienste als Aufnahme in die Neugeborenen-Screening-Programme in allen US-Bundesstaaten genehmigt.. In Zusammenarbeit mit den Jackson Laboratories werden die LC-MS/MS-Messung von C26-LPC und anderen komplexen Lipiden und die GCMS-Messung von Gesamtlipidfettsäuren einschließlich Phytansäure verwendet, um die AAV9-Therapie in den Mausmodellen von ALD und den Zellweger-Spektrum-Störungen zu bewerten. Obwohl sie offiziell im Ruhestand ist, arbeitet Ann aktiv mit der Global DARE Foundation zusammen und hat kürzlich die Tests von Phytansäure-, Phytol- und Phytyl-Fettestern in 100 Lebensmitteln abgeschlossen. Es ist fast 30 Jahre her, dass die ersten Phytansäuretests in etwa 150 Lebensmitteln veröffentlicht wurden und die Grundlage für eine Diät mit niedriger Phytansäure bildeten, die für die Behandlung von Refsum entscheidend ist.
Seitdem haben sich die landwirtschaftlichen Praktiken und die Herstellungsprozesse der Lebensmittel dramatisch verändert, ebenso wurden neue Vorläufer der Phytansäure identifiziert. Die Aktualisierung früherer Tests und das Potenzial, die Ernährungswahl zu erweitern, wird die Lebensqualität von Menschen mit Refsum verbessern.
Wedad Fallatah, MD, PhD
Wedad Fallatah ist eine Arztin und Wissenschaftlerin mit Erfahrung in peroxisomalen Störungen. Unter der Leitung von Prof. Nancy Braverman setzte Dr. Fallatah ihr Doktoratsstudium in Humangenetik an der McGill University fort.. Ihre Doktorarbeit bietet einen deutlichen Beitrag zum Bereich der peroxysomalen Störung: Rhizomelische Chondrodysplasie Punctata (RCDP), wie sie die erste umfassende naturhistorische Studie von leichten RCDP-Patienten beschrieb. Dr. Fallatahs PhD-Studien fanden auch bemerkenswerte Genotyp-Phänotyp-Korrelationen im RCDP-Mausmodell, identifizierten eine Reihe von messbaren Ergebnissen und trugen zu präklinischen Tests einer neuartigen Plasmalogentherapie bei.
Sie ist als Postdoktorandin dem Peroxisom-Laboratoriums-Team am Kennedy Krieger Institute und der Johns Hopkins University beigetreten. Sie erhielt kürzlich den „Excellence Award in Human Genetics“ der McGill University und wurde für ihre nationalen und internationalen Beiträge in Form von Vorträgen, Postern und Veröffentlichungen gewürdigt.
Prof. Dr. Reinhard Klingel
Reinhard Klingel ist außerordentlicher Professor für Medizin und Nephrologie am Universitätsklinikum der Universität Mainz in Deutschland. Nachdem er 1985 seinen Doktortitel an der Universität Mainz erworben hat, forschte er als Postdoktorand am Deutschen Zentrum für Krebsforschung. Während seiner anschließenden klinischen Ausbildung erhielt er die Board-Zertifizierungen in Allgemeiner Innerer Medizin, Nephrologie und Lipidologie. Seit 1999 ist er Leiter des neu gegründeten Apherese Instituts in Köln. Dr. Klingel war Mitglied der Redaktion des Journal of Clinical Apheresis und Mitglied des Leitlinienausschusses der American Society for Apheresis und der German Society for Nephrology. Er ist auch in wissenschaftlichen Beiräten der deutschen Lipid-Liga/DGFF beteiligt. 2021 wurde er in den Vorstand der International Society for Apheresis gewählt. Sein besonderes Interesse an der Refsum-Krankheit begann 2003 mit der Veröffentlichung einer Fallreihe von Patienten mit klinisch schwerer Refsum-Krankheit, darunter ein Zwillingspaar, das eine Langzeitbehandlung mit einer therapeutischen Apherese erhielt.
